Tout d'abord, le rock and roll est issu du blues, mélangé à la fin des années 40 avec des musiques « blanches » comme la country music. Au départ, la différence entre les deux styles est mince, à tel point que de nombreux morceaux peuvent être à la fois rattachés à chacun des deux styles : le rock des débuts est souvent un blues joué sur un tempo plus rapide et avec un rythme binaire au lieu du rythme ternaire blues. De plus, le rock ne suit pas nécessairement la structure d'accords blues I-IV-V (voir plus haut), même si cela arrive souvent. Beaucoup de musiciens de rock and roll des premiers temps, comme Ike Turner, Carl Perkins, Chuck Berry ou Elvis Presley, ont commencé par pratiquer le blues, et ont continué à le jouer tout au long de leur carrière.

Dans les décennies qui ont suivi, le blues est resté une grande source d'inspiration pour les musiciens rock. Le rock and roll lui doit même en partie sa « renaissance » au début des années 60, avec le mouvement du British Blues Boom. Quasiment tous les musiciens de rock de cette époque se sont très fortement inspirés du blues, et certains, tels les Rolling Stones, Eric Clapton ou les Animals, ont même commencé par jouer exclusivement ce style, avec souvent pour seule différence avec les morceaux originaux un tempo très accéléré, une pratique connue à l'époque sous le nom de « rave-up ». Ainsi, de nombreux morceaux figurant sur les albums de groupes très célèbres de l'époque sont en fait des classiques du blues quelque peu remaniés... même si les pochettes «oublient ... » souvent d'en mentionner les véritables auteurs ! C'est le cas notamment des Rolling Stones, avec des chansons comme Little Red Rooster, I'm a King Bee ou Love in Vain, qui, aujourd'hui encore, leur sont bien plus souvent associées qu'à ceux qui les ont écrites.

Cette influence que certains, notamment parmi les mouvements d'émancipation des noirs américains, ont qualifiée de « pillage », s'est poursuivie dans les années 70 et au delà, avec de nombreux groupes à cheval sur le rock et le blues. Ainsi, le groupe de hard rock londonien Led Zeppelin a largement assis son répertoire sur le blues : leur premier album éponyme était presque exclusivement constitué de reprises de classiques du genre, bien que les membres du groupe soient cités comme auteurs de tous les morceaux ! La vérité a depuis été en partie rétablie par des procès perdus par le groupe.

Au delà de la simple reprise de morceaux, le blues a eu une influence déterminante sur la manière de jouer du rock, notamment dans les années 60. Ainsi, les guitaristes de rock utilisent encore aujourd'hui très largement les techniques instrumentales et les gammes du blues dans leur jeu. La très forte expressivité de cette manière de jouer la rend en effet pertinente même dans des contextes musicaux sans aucun rapport avec le blues originel.

Aujourd'hui encore, l'influence du blues est omniprésente dans le rock, parfois de manière évidente comme pour des groupes comme les White Stripes ou The Black Keys, dont il constitue une grande partie du répertoire.

 En France, des artistes comme Benoît Blue Boy, Patrick Verbeke, Bill Deraime, Cisco Herzhaft ou Paul Personne incarnent avec succès une vision francophone du blues, mais bien entendu très influencée par la musique américaine. 

Côté instrumental, l'harmoniciste Jean-Jacques Milteau est un performer internationalement apprécié et enregistre plusieurs albums qui font référence. 

À la guitare, Patrick Verbeke est un spécialiste reconnu du blues, Cisco Herzhaft au slide et style ragtime, et Jean-Pierre Danel, bien que non exclusivement bluesman, démontre sa maîtrise du genre dans "Guitar Connection 2" avec le titre "NZ Girl Blues", des duos acoustiques avec , ou sa reprise instrumentale de "Toute la musique que j'aime " de Johnny Hallyday.

 On peut voir l'influence des blues dans les chansons de Harold Arlen, de Blues in the Night; DeSylva, Brown, and Henderson, Birth of the Blues; et dans quelques chansons des The Beatles

On peut voir l'influence des blues dans les chansons de Jimmie Rodgers, Hank Williams et Doc Watson.

On peut voir l'influence des blues dans la musique de Maurice Ravel (sa Sonate pour violon et piano), George Gershwin (son Rhapsody in Blue, le Concerto en fa majeur, et Porgy and Bess) et dans la musique d'Arthur Honegger .