Influencé dès son enfance par John Lee Hooker, Muddy Waters et Howlin' Wolf qui lui donneront plus tard envie d'émigrer vers Chicago, il se fabrique à l'âge de 13 ans une guitare de fortune à partir d'une moustiquaire et d'un morceau de bois ! Mais, c'est à 16 ans que son père lui offre sa première vraie guitare, une deux cordes. Buddy joue alors simplement de la guitare pour passer le temps.

Quelque temps plus tard, alors qu'il est assis sur le seuil de sa maison en train de gratouiller tranquillement, un inconnu l'aborde, lui dit qu'il le regarde jouer chaque soir et qu'il voudrait lui offrir une guitare neuve. Et c'est ainsi que, par le meilleur des hasards, Buddy se retrouve le lendemain avec une guitare flambant neuve, plus motivé que jamais pour imiter ses idoles. Dès lors, il s'entraîne avec assiduité et se donne rapidement en concert à Baton Rouge avec les bluesmen locaux comme le Big Poppa John Tilley Band, Lightnin' Slim, Guitar Slim, Slim Harpo ou Lazy Lester. Mais Buddy sait déjà que son avenir n'est pas dans ce Sud ségregationniste et pense déjà à partir au Nord des États-Unis. En quête d'un emploi bien payé, il part en 1957 pour Chicago, la ville de ses idoles. À cette époque, il n'imagine pas encore faire carrière dans la musique.

Arrivé à Chicago, il parcourt la ville pendant plusieurs jours, avec pour seul accompagnement sa guitare et la faim au ventre jusqu'à ce qu'il rencontre presque miraculeusement un homme qui lui demande s'il peut lui jouer de la guitare en échange d'un whisky. Un hamburger aurait été mieux mais Buddy joue tout de même, décomplexé, et emballe l'inconnu qui le conduit aussitôt dans une boîte où joue un de ses amis, un certain Otis Rush. Et alors même que Rush s'apprête à partir, Buddy se met à jouer The things I used to do. Otis dira seulement au patron de l'engager.

Dès lors, Buddy qui joue plusieurs fois par semaine ne tarde pas à attirer un large public et se fait même remarquer par Muddy Waters en personne qui lui prodiguera quelques conseils. Dans cet amas de bars à blues, Buddy croise d'autres jeunes qui eux aussi ne tarderont pas exploser; comme Magic Sam, Earl Hooker ou Freddie King. Mais c'est surtout la rencontre avec sa première source d'inspiration B.B. King qui restera la plus bénéfique pour Buddy. Sa notoriété grandissante l'entraîne alors sur les différentes scènes de Chicago en compagnie d'autres bluesmen de renom: avec Otis Rush au Club 708 ou encore au Trianon Ballroom avec B.B. King.

En 1958, Buddy rencontre Willie Dixon, qui reste encore à ce jour le plus grand compositeur de blues, et enregistre grâce à lui pour le label Cobra Sittin' and cryin' the blues avant de devenir, pour Chess, guitariste de studio, puis en solo. Il enregistre ainsi avec Ike Turner (This is the end), Otis Rush, Sonny Boy Williamson, Muddy Waters et Willie Dixon. Parallèlement à sa carrière de sideman, il enregistre aussi en solo, entre 1958 et 1964, plusieurs 45 tours, Sit and cry, Try to quit my baby..., Broken hearted blues et surtout First time I met the blues qu'on retrouve aujourd'hui réunis sur les deux CDs Buddy Guy on Chess vol. 1+2.

Buddy se produira ensuite avec l'harmonicite Junior Wells sur l'album Buddy Guy & Junior Wells play the blues et sort en 1960 les singles Let me love you baby et Ten years ago. On le retrouve également sur l'album live Blues from Big Bill's enregistré au Copacabana Club à Chicago avec ses amis Howlin' Wolf et M. Waters.

Mais le grand succès n'arrive qu'au milieu des années 1960. Durant les années 1960 et 1970, il enregistre plusieurs classiques du Chicago blues comme A man and the blues, This is Buddy Guy (avec Clapton), Hold that plane et surtout Stone Crazy. Grâce au soutien d'Eric Clapton qui le cite souvent comme une de ses grandes influences, Buddy parvient à toucher facilement le public blanc et part en tournée à travers le monde. En 1965, il joue en Europe à l'American folk blues festival. En 1967, il est cette fois-ci au Mariposa folk blues festival à Toronto. En 1970, il fait même la première partie de la tournée française des Rolling Stones. Malheureusement, Buddy se fait progressivement oublier des maisons de disques pendant les années 1970.

Les années 1980, marquées par la New wave, renvoient Buddy et tous ses camarades bluesmen dans l'oubli le plus complet. Malgré tout, il tentera un retour, mais l'artiste semble en panne d'inspiration, délaissant le feeling pour abuser de sa dextérité à la 6 cordes. Seules ses quelques apparitions avec son ami Junior Wells éclaircissent cette période bien sombre: Buddy Guy and Junior Wells play the blues, Buddy Guy and the Juniors, Drinkin' TNT ou encore Going back ressorti en 1991 sous le titre Alone & acoustic.

En 1989, Buddy ouvre son club Legend à Chicago. Au début des années 1990 poussé par un renouveau du blues aux États-Unis et en Europe, il sort un album qui relance sa carrière : Damn right, I've got the blues en compagnie de Mark Knopfler, Jeff Beck et Eric Clapton. Il sort juste après, en 1993, l'album Slippin' in et joue au côté de jeunes bluesmen comme Jonny Lang.

Buddy Guy est aujourd'hui considéré comme une légende du blues et un virtuose de la guitare et considéré d'ailleurs par Eric Clapton comme le meilleur guitariste au monde ^.

• Grammy Awards : 1991, 1993, 1995 et 1996.
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• W.C.Handy Blues Awards : 
• 1982, 1990 (2), 1991 (2), 1992 (5), 1993 (4) et 1995 (3).
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• Billboard Century Awards : 1993

• 1967 Left My Blues in San Francisco, Chess
• 1968 A Man & the Blues, Vanguard
• 1968 This Is Buddy Guy! [Live], Vanguard
• 1970 Buddy Guy, Junior Wells & Junior Mance Buddy and the Juniors, Blue Thumb
• 1971 In the Beginning (1958/64), Drive
• 1972 Buddy Guy & Junior Wells Play the Blues, Atlantic
• 1972 Hold That Plane!, Vanguard
• 1974 Drinkin' TNT 'n' Smokin' Dynamite [live], Blind Pig
• 1977 Live in Montreux, Evidence
• 1979 Pleading the Blues, Evidence
• 1979 Buddy & Phil Guy, JSP
• 1979 Got to Use Your Head, Blues Ball
• 1980 The Dollar Done Fell, JSP
• 1981 Stone Crazy!, Alligator
• 1982 DJ Play My Blues, JSP
• 1983 Buddy Guy, Chess
• 1983 The Original Blues Brothers Live, Magnum
• 1985 Ten Blue Fingers, JSP
• 1987 Chess Masters, Chess
• 1987 Complete DJ Play My Blues Session, JSP
• 1988 Breaking Out, JSP
• 1988 Live at the Checkerboard Lounge, JSP
• 1989 I Ain't Got No Money, Flyright
• 1991 Alone & Acoustic, Alligator
• 1991 Damn Right, I've Got the Blues, Silvertone
• 1992 My Time After Awhile, Vanguard
• 1993 Live At The Mystery Club, Quicksilver
• 1993 Feels Like Rain, Silvertone
• 1994 Drinkin' TNT 'n' Smokin' Dynamite, Sequel
• 1994 Slippin' In, Silvertone (Grammy Award du Meilleur disque de Blues contemporain)
• 1995 I Cry, Blues Masterworks
• 1996 Live: The Real Deal, Silvertone
• 1997 Try to Quit You Baby, Ronn
• 1998 As Good as It Gets, Vanguard
• 1998 Heavy Love, Silvertone
• 1998 Last Time Around -- Live at Legends, Jive
• 1999 The Real Blues, Columbia River
• 2001 Sweet Tea, Jive
• 2002 Blue on Blues, Fuel 2000
• 2002 Everything Gonna Be Alright, Black & Blue
• 2003 Blues Singer, Silvertone (Grammy Award du Meilleur disque de Blues traditionnel)
• 2003 Chicago Blues Festival 1964 [live], Stardust
• 2005 Bring 'Em In, Jive